让人类看到长生不老的曙光---端粒酶
2012-12-01 17:28:18   发布:佚名   评论:0 点击:

 

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杂谈

分类: 科技前沿
    发现端粒
    染色体末端的端粒
    端粒是染色体末端的一段DNA片段。排在线上的DNA决定人体性状,它们决定人头发的直与曲,眼睛的蓝与黑,人的高与矮等等,甚至性格的暴躁和温和。其实端粒也是DNA,只不过端粒是染色体头部和尾部重复的DNA。把端粒当作一件绒线衫,袖口脱落的线段,绒线衫像是结构严密的DNA。细胞学家从来不对染色体棒尾巴拖出的DNA感兴趣。他们把注意力聚集在46条染色的基因图上面,而且把绘制的人类基因组草图的事大声喧哗。 
    1990年起Calvin Harley把端粒与人体衰老挂上了钩。他讲了三点,将它记录如下: 第一、细胞愈老,其端粒长度愈短;细胞愈年轻,端粒愈长,端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时,出现衰老而当端粒缩短至关键长度后,衰老加速,临近死亡。第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短,分裂一次,缩短一点,就像磨损铁杆一样,如果磨损得只剩下一个残根时,细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30-200bp(碱基对),鼠和人的一些细胞一般有大约10000bp。第三、研究发现,细胞中存在一种酶,它合成端粒。端粒的长短,是由酶决定的。细胞内酶多酶少可预测端粒的长短。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞,体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是,恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶,端粒酶阳性的肿瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶活性。这样一来,我们又发现了一种肿瘤细胞的特异物质。  
    细胞中有种酵素负责端粒的延长,其名为端粒酶。端粒酶的存在,算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来,藉由把端粒修复延长,可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗,使得细胞分裂克隆的次数增加。端粒酶让人类看到长生不老的曙光。

    端粒酶-定义 
    (Telomerase),是基本的核蛋白逆转录酶,可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用,端粒酶能延长缩短的端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限),从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制,在肿瘤中被重新激活,端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。细胞中有种酵素负责端粒的延长,其名为端粒酶。端粒酶的存在,算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来,藉由把端粒修复延长,可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗,使得细胞分裂克隆的次数增加。  
    但是,在正常人体细胞中,端粒酶的活性受到相当严密的调控,只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞,这些必须不断分裂克隆的细胞之中,才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后,必须负责身体中各种不同组织的需求,各司其职,于是,端粒酶的活性就会渐渐的消失对细胞来说,本身是否能持续分裂克隆下去并不重要,而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命,就是让组织器官运作,使生命延续,但不是永续,这种世代交替的轮回即是造物者对于生命设计的巧思。

端粒酶-应用   
    一般认为,端粒酶活性的再活化,可以维持端粒的长度,而延缓细胞进入克隆性的老化,是细胞朝向不老的关键步骤。在表皮纤维母细胞中恢复端粒酶的活性确实可以延长细胞分裂的寿命,使细胞年轻的周期延长。此外,在医疗方面的运用,以血管的内皮细胞为例,血管的内皮细胞在血流不断冲刷流动下,损伤极快,个体年轻时周围组织可以不断提供新的细胞来修补血管管壁的损伤,一旦个体年老以后,损伤周围无法提供新的细胞来修补,动脉也就逐渐走向硬化的病征。若是周围组织中细胞的端粒酶被活化,端粒因此而延长,细胞分裂次数的增加,使得周围组织不断提供新的细胞来填补血管的损伤,因而能够延缓因血管硬化所造成的衰老表征。就如同寻找端粒酶抑制剂的基本理论,科学家也正积极地利用相同的策略,同时找寻端粒酶的活化剂。整体来说,老化和癌症的发生机制要比我们想象中的复杂,由于它们属于多重因子所造成的疾病,单一方向的预防和治疗并不足以涵盖全部的病因,端粒和端粒酶的研究只是探讨老化机制中的一环而已。  
    端粒酶让人类看到长生不老的曙光。
    端粒酶-国内相关研究 
    人类为什么会衰老?我国医学专家童坦君、张宗玉两位教授经过10多年的研究,破解了人类衰老之谜,得出了人类衰老细胞基因调控能力减退与特异转录因子相关的结论。
    童坦君、张宗玉夫妇是北京大学医学部生物化学与分子生物学系教授。他们对人类衰老的研究始于上世纪80年代,并接受了国家自然科学基金重点项目———衰老分子机理与生物学年龄指征的研究。今年3月,在全国人大常委会副委员长、北京大学副校长、北大医学部主任韩启德的倡导和支持下,童坦君、张宗玉夫妇成立了国内首家衰老研究中心。据童坦君介绍,人类衰老的机理极其复杂,其学说不下几十种,如免疫学说、神经内分泌学说、自由基因学说、蛋白质合成差错累积学说等。近年从分子与基因水平上提出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说以及端区假说已成为国际研究热点,这也是童坦君、张宗玉夫妇在人类衰老机理方面研究的成果。在衰老中心简陋的办公室内,两位老人接受了记者的专访,他们用通俗的语言解释了人类为什么会衰老?衰老机理如何?童坦君首先介绍了一个专业名词———端粒(又称端区),它是细胞染色体末端的一种用显微镜可以见到的呈条状的物质。端粒有长短,随年龄增加而越来越短,端粒的消失,会使染色体发生畸变,从而使人类细胞丧失复制能力,最终导致细胞衰老。

    童坦君说,端粒中还存在一种端粒酶,它具有调控端粒长短的能力,其活性也随年龄大小而不同,年轻时,活性大,较容易延长端粒,这是年轻人不易显老的原因。此外,男性端粒长度缩短略快于女性,这也是男性平均年龄低于女性的原因。
    张宗玉说,端粒酶的特性让人们看到了长生不老的曙光。根据端区学说的原理,可否将人类体细胞引入端粒酶使细胞不断生长,从而达到青春常驻,这是人类未来研究的方向。

端粒酶-端粒DNA功能和端粒酶功能及生物特性   
    端粒(Telomere)是真核细胞染色体末端的特殊结构.人端粒是由6个碱基重复序列(TTAGGG)和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能,可稳定染色体的功能,防止染色体DNA降解、末端融合,保护染色体结构基因
DNA,调节正常细胞生长。正常细胞由于线性DNA复制5'末端消失,随体细胞不断增殖,端粒逐渐缩短,当细胞端粒缩至一定程度,细胞停止分裂,处于静止状态.故有人称端粒为正常细胞的“分裂钟” (Mistosis clock) ,端粒长短和稳定性决定了细胞寿命,并与细胞衰老和癌变密切相关。端粒酶(Telomerase)是使端粒延伸的反转录DNA台成酶。是个由RNA和蛋白质组成的核糖核酸-蛋白复合物。其RNA组分为模板,蛋白组分具有催化活性,以端粒3'末端为引物,合成端粒重复序列。端粒酶的活性在真核细胞中可检测到,其功能是合成染色体末端的端粒,使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿,进而稳定端粒长度。主要特征是用它自身携带的RNA作模板,通过逆转录合成DNA。  
    端粒酶在细胞中的主要生物学功能是通过其逆转录酶活性复制和延长端粒DNA来稳定染色体端粒DNA的长度.近年有关端粒酶与肿瘤关系的研究进展表明,在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程.与端粒酶的多重生物学活性相对应,肿瘤细胞中也存在复杂的端粒酶调控网络.通过蛋白质-蛋白质相互作用在翻译后水平对端粒酶活性及功能进行调控,则是目前研究端粒酶调控机制的热点之一.

 

端粒酶-端粒和端粒酶的功能附加说明以及合成  
    端粒的存在是为了维持染色体的稳定。没有端粒,则末端暴露,易被外切酶水解。而报道说端粒与生命长短有关,这只是个说法,还没成定论。端粒不是用DNA聚合酶来合成的,是用端粒酶来合成的。端粒酶中含有RNA模板,用来合成端粒。

    端粒酶-端粒学假说及研究
    解决端粒酶问题人就可以长生吗?
    衰老机制(链接)首先要明确的问题就是人为什么会死亡,只有对这个过程的机制了解的足够透彻,做到永生并非不可能。关于人衰老和死亡的机制,我知道的有几种,比如体内自由基清除与生成机制失衡,导致有害自由基日积月累,并进而破坏细胞器,线粒体已被证实参与了这一过程。 
    你所提出的端粒酶也是其中一种解释。由于正常人细胞没有端粒酶,无法修复DNA复制所造成的DNA缩短的问题,因此随着细胞复制次数的增多,DNA短到一定程度,可能就触发了死亡机制,或者死亡是一个渐近的过程。
 
    目前关于细胞衰老分子机制的主流假说
     其中一个就是端粒酶。但是98年就证明了二倍体叙利亚仓树胚细胞在复制分裂的各阶段始终表达端粒酶,但是仍然衰老。而剔除端粒酶基因的小鼠尚未观测到相应的表型的变化。所以端粒钟学说并不完全正确。
  1、氧化性损伤。来自自由基的积累。
  2、RDNA。染色体复制时可能出现错配膨起染色体外RDNA环,叫ERC。它的积累导致细胞衰老,并伴随核仁的裂解。
  3、沉默信息调节蛋白复合物。它可以阻止它所在位点的DNA转录。
  4、SGS1基因和WRN基因。这是两个同源的基因,对于保证细胞正常生命周期是必须的,但是容易突变导致早老症。
  5、发育程序。
  6、线粒体DNA。随着时间的推移,线粒体DNA的突变是相当显著的。
  7、生命是最最神奇的魔法。细胞里的行动是复杂而精确的,往往是外来刺激导致蛋白质磷酸化,一级一级地传递,激活一定基因,开始转录翻译出平时不存在的蛋白质,这蛋白质再引起接下来的一系列级联反应。要推翻自然的规律,解决一个酶的问题,无异于杯水车薪。
  可是即使假设人体具有了端粒酶,长生也是个值得打上问号的问题。因为端粒酶仅仅解决了复制长度的问题,并不能解决DNA复制时的变异问题,当然这有专门的机构来负责。可是这也说明,长生并非如想像中那么简单,不单单一个端粒酶就能解决。

    端粒酶-开法应用的艰辛历程 
    寻找衰老钟的故事
    人体是由细胞组成的,人有衰老,细胞是否也有衰老呢?这就像一座大厦,它的寿命很大程度上与组成它的砖块有关。细胞是有寿命的,这是细胞学家海弗列克(Hayflick)在四十年前发现的,他培养人体的成纤维细胞,一代又一代。但是在营养充分供给的情况下,细胞分裂到50代左右就停止活动了,真正地进入衰老期,这一发现似乎告诉人们在细胞内有一口衰老钟,这限定了细胞分裂的次数,也就限定了生物的寿命。因为高寿生物是由一个受精卵细胞分裂而形成的,它一分为二、二分为四、以此类推的增殖,组成胎儿,再分裂而成青年。如果细胞不能再分裂了,那么个体就出现衰老现象。
 
    充满希望的抗老之路
    直至今日,还不敢讲,科学家已经找准了衰老的真正起因,然而端粒功能的发现的确是为我们开拓了一条新的抗衰之路。端粒的缩短,引起衰老。如果端粒长度得不到维持,细胞停止分裂或者死亡。在某种情况下,濒临衰亡的细胞愈变成永生细胞,即癌细胞。
    端粒酶的发现使正常细胞,衰老和癌化这些苦恼千年的难题有了一个符合逻辑的解释。简单地说,把端粒酶注入衰老细胞中,延长端粒长度,使细胞年轻化,这是可能的,科学家们对此寄托了厚望。将来医生给老人注射类似端粒酶的制剂,延长老者的端粒长度,达到返老还童的目的。
    有学者提出,端粒酶的抑制剂可作为治疗癌症的药物。因为只有在癌细胞中存在端粒酶,如果将该酶排光那么癌细胞似乎不会繁殖了。当然其中有不少需克服的困难。
    当今衰老研究的新进展——端粒,那么到底用什么方法能获得延缓衰老的效果?
    首先降低身体的新陈代谢速率,少吃少饮。如一盏油灯,火焰小,点得长,火焰大,点得短。这与Hayflick限度和端粒长度均有关联。代谢率高,细胞分裂次数增多,端粒缩短,寿命也短了。
    其次,用药物刺激体内的干细胞(一种保持潜能的细胞),弥补衰老损耗细胞。威斯康辛大学首创的生长激素注射法,对调动干细胞,延缓老化是有一定作用的。还未见到生长激素与端粒关系的研究报告,但生长激素的抗老效果是比较肯定的。端粒酶抗衰老,目前只具理论价值。连动物实验都很少。早在三十年代,遗传学家Mullert发现染色体末端结构对保持染色体的稳定十分重要,并定名为(telonereTLM).1978年Blackburn和Gall首先在四膜虫中发现并证实了端粒结构.端粒是由端粒DNA和端粒蛋白质组成。他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段.后来发现真核生物绝大多数DNA末端都是由特定的基本序列单元即端粒序列大量重复而构成的.对于一个给定的真核生物物种,它一定具有特征性的端粒DNA序列。